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细胞免疫-第一财经:为什么开发非洲猪瘟疫苗如此困难-礼县新闻

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沃爾克桑迪格:初次病毒接觸后,病毒本身的高突變率有助於病毒表面變異並逃脫被免疫系統抑制,尤其是某些帶有RNA基因組的病毒會迅速變化。

ProBioGen AG公司成立於1994年,是一家面向生物製藥行業的細胞系設計、病毒載體以及糖蛋白生產的專業公司。沃爾克桑迪格告訴第一財經記者,非洲豬瘟病毒在自然環境中相當穩定,即使在鹽腌肉和干肉中存放數周仍具有感染性,在冷凍豬肉中也可以存活數年。病毒性質使得疫苗開發非常困難。

第一財經:為什麼開發非洲豬瘟疫苗如此困難?

在病毒爆發過程中,一部分被免疫系統認出的病毒的抗原決定簇將會隨着疫情的進展而變異, 使免疫系統不再認識這些病毒,從而使疫情更加難以控制。將這些因素綜合在一起就不難理解,豬的抗體不可能使之免於病毒感染。同理,一種簡單的疫苗,如滅活疫苗,只能誘導產生抗體,但這些抗體不能保護豬免予感染髮病。

我們的載體疫苗可引起理想的所需的全面免疫應答,並且可以用於生產。然而,只有裝載一個或幾個ASFV基因的小型載體只能保護具有密切相關遺傳背景的一些豬,無法保護大量豬群。疫苗的成功需要更複雜的設計。我們將在一年內看到像ProBioGen這樣的有效疫苗。

第一財經:非洲豬瘟病毒突變迅速,我們如何找到預防目標?

第一財經:你認為非洲豬瘟疫苗成功需要多長時間?

沃爾克桑迪格:到目前為止,已經開發了一些減毒活疫苗(live attenuated vaccines)。由於減毒活病毒引起綜合的免疫應答,因此它們通常是首選疫苗。但是,科學界懷疑它們是否會對ASFV產生較強的保護作用。這種擔憂是可以理解的,因為對於任何減毒活病毒疫苗而言,找到減毒活病毒和強病毒在接種者體內的病毒複製的精準關係是一個具有挑戰性的工作,在工業化生產中如何維持疫苗的抗原決定簇也是對疫苗的高要求。

從去年8月中國發生首例非洲豬瘟疫情,到現在已經一年多,雖然疫情勢頭明顯減緩,全國25個省區的疫區已經全部解除封鎖,但作為世界第一養豬大國和豬肉消費大國,非洲豬瘟防控形勢依然複雜嚴峻,國家正從多層次提出針對性的防控措施。

第一財經:非洲豬瘟疫苗的研發方向是什麼?我們如何開發疫苗?

病毒的性質使疫苗的開發變得如此困難。這種病毒知道如何隱藏:它以兩種不同的形式出現,一種生活在細胞內,另一種生活在細胞外,並且兩種形式都具有感染性。後者集中在宿主細胞表面,免疫系統將其大部分都視為自身細胞。在存活的動物中,可以產生針對部分病毒蛋白的高抗體,但它們均無法有效阻斷感染。病毒設法使某些抗原對免疫細胞具有吸引力,從而使其他更關鍵的致病蛋白質無法被免疫系統識別而隱匿起來。

其實,非洲豬瘟疫苗早已邁開研發步伐,但為何遲遲出不來?疫苗研發之路到底有多難?第一財經專訪了德國ProBioGen AG公司的首席科學官沃爾克桑迪格(Volker Sandig)博士。

疫苗設計的主要重點是聚焦于病毒複製周期中必不可少的基因,在感染早期使用疫苗,針對病毒穩定的抗原決定簇,(即使病毒蛋白本身可能是可變的),這樣可以引起良好的細胞免疫應答。

非洲豬瘟疫情不僅在中國廣受關注,在世界範圍內也很受重視。今年9月,非洲豬瘟疫情在韓國蔓延。韓國官方10月7日稱,已撲殺超過14萬頭豬。

這種病毒在自然環境中相當穩定,即使在鹽腌肉和干肉中存放數周仍具有感染性,在冷凍的豬肉中則可以保持存活數年。這就是在所有受感染豬被撲殺的疫區,甚至在遠離初次疫情的地區,都疫情再次爆發的原因。強效疫苗似乎是控制疫情的唯一選擇。

對於許多病毒來說,被感染的細胞會暴露出病毒蛋白,並被巨噬細胞、自然殺傷細胞和T淋巴細胞迅速殺死,從而阻止病毒的進一步傳播。這種細胞的抗毒素可以有效防止倖存者再次被感染。同理,這種抗毒素也可以由減毒的活疫苗誘導產生。

但是,ASFV設法將蛋白質限制在細胞內部的病毒工廠中,並阻斷MHC1這種使細胞表面暴露病毒蛋白質片段的細胞因子。當病毒的生命周期完成時,細胞破裂和病毒蛋白就變得使免疫細胞可以看見,但此時阻止病毒向外釋放已晚。

我們仍然需要時間去和有生產設施並有能力獲得監管部門批准的當地疫苗生產商建立大規模的疫苗生產企業合作,我們正在評估這種潛在的合作夥伴。

沃爾克桑迪格:首先讓我強調一個事實,即非洲豬瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)一旦爆發,就很難控制。ASFV是由病毒污染物、直接與動物發生接觸和含有污染病毒的殘羹餵養豬等傳播途徑進行傳播的。ASFV在豬體內大量繁殖,病毒可以達到很高的濃度。

因此,誘導細胞免疫是重要的,但是製備活疫苗技術工藝困難。要使該減毒活病毒成為不再有害的疫苗株,需要在細胞培養中進行許多傳代或單個病毒基因的刪除。 對於ASFV,已開發出多種弱化(也稱為減毒)菌株。ASFV面臨的挑戰是,即使用這種大病毒減毒,它仍然包含許多干擾免疫系統功能的基因。這種活的減毒病毒的應用並非沒有風險,因為它可以導致慢性感染,並帶來嚴重的副作用,並有可能與自然界的頁病毒重組。

面對如此嚴峻形勢,國際上一些科學家、醫藥企業和政府部門,正在尋求解決方案。研製疫苗被認為是一個穩妥的方案,全球對此都充滿期待。

德國開發蛋白治療藥物和疫苗的公司——ProBioGen選育了另一種與ASFV相似的大型DNA病毒作為疫苗蛋白載體,該病毒對人類和接種疫苗的動物完全無害,可以傳遞ASFV基因。該病毒載體經過修飾,特別適合於豬並誘導免疫系統的所有功能發揮作用。

ASFV的疫苗還需要在天然宿主細胞進行繁殖:直接從豬身上分離出的巨噬細胞,這又是一個很大的困難。

實際上,作為一種很大的DNA病毒,ASFV是非常驚人的穩定。在中國傳播的非洲豬瘟病毒株仍然與在歐洲和俄羅斯傳播的病毒高度相似,而非洲和俄羅斯可能是病毒發源地。但是,單個病毒中基因組中具有多個相似拷貝的病毒基因確實丟失了,其他重要的基因沒有變異。如果突變改變了抗原決定簇並允許病毒從免疫系統中逃逸出來,那麼這對於活疫苗株來說是一個問題,一旦開發出來就很難改變。

此外,ASFV還感染巨噬細胞,這些巨噬細胞通常可建立抵抗病毒的第一道防線,而樹突狀細胞還將病毒抗原告訴淋巴細胞從而滅掉病毒。ASFV是一種大型病毒,其基因組中具有190000個鹼基對,並具有足夠的空間來容納許多此類保護機制。

沃爾克桑迪格:今天的研究重點在於搞清楚病毒的所有基因特徵及其在病毒複製生存周期中的作用,以選擇潛在的疫苗靶標。蛋白質經實驗室分析表明可以出現在免疫系統中誘導T細胞免疫,並在接種的動物中產生長久的記憶免疫的為開發疫苗的蛋白。疫苗本身應該就是基於這些抗原的。它們可以以蛋白質、DNA或RNA的形式做成疫苗而接種。最有效的方法是將選定的基因整合到病毒載體中,該載體將抗原直接傳遞到一種可以大量表達的動物細胞中去,便於大規模生產。

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